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基因治疗的现状（第1页）

基因治疗的现状

某位少年之死

1999年9月，美国少年杰西·基辛格短短18年的生命落下了帷幕。他是世界上第一位因为基因治疗失败而死亡的患者。

基辛格患有鸟氨酸氨甲酰基转移酶（OTC）缺乏症，这是一种先天性的疾病。在日本也被列为疑难病症，每1。4万人中有1人患病。

鸟氨酸氨甲酰基转移酶是一种在肝脏中将有毒的氨代谢为无毒的尿素的酶。鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症的患者用于合成鸟氨酸氨甲酰基转移酶的基因产生了异常，体内不存在这种酶。因此，他们体内的氨浓度很高，重症情况下甚至会对大脑产生危害。

这种病目前还没有能够根治的疗法，只能够将饮食中的蛋白质控制在极低的水平，并通过用药开展对症治疗。饮食控制非常严格，让人很受拘束。一顿饭最多只能吃半个热狗，这对还是青少年的基辛格来说相当痛苦。

同时，他每天还得吃32颗药。但他当时并不处于命悬一线的状态。更准确地说，基辛格是作为临床试验的志愿者接受基因治疗的。他自己应该也觉得如果能够治愈是很幸运的吧。

在基辛格之前，已经有17人参加了同一个临床试验。当然，基辛格明白试验是具有危险性的。但他曾经对朋友说过，自己做好最坏的打算也要参加临床试验，是为了能够帮助和自己患有同样疾病的新生儿们。

给大家讲一讲更久远的故事吧。

基因治疗的设想，最初起源于20世纪70年代。那是一个分子生物学得到发展、基因重组技术得以确立、基因工程不断推进的时代。但实际上，从操作微生物的层面来到实验动物的层面，有着相当大的差异，更不用说将这些技术应用于人类的医疗。想要打消安全方面的疑虑，需要相当庞大的研究量，这一点应该不难想象。

在这种情况下，美国成功实现了对先天性免疫缺陷病之一——腺苷脱氨酶（ADA）缺乏症的基因治疗。这是1990年9月的事情。

腺苷脱氨酶是分解核碱基之一腺苷的酶。腺苷是合成生物体内化学反应中所需的高能化合物腺苷三磷酸[1]（ATP）的材料，但当其超过必要浓度时，对细胞就会有毒性。尤其是未成熟的淋巴细胞很容易受到影响，腺苷脱氨酶缺乏症患者的淋巴细胞数量很少，会产生免疫缺陷。

准确地说，针对腺苷脱氨酶缺乏症的基因治疗的效果虽不完美，但的确是世界上第一个成功的基因治疗案例。接受治疗的阿善蒂·德席尔瓦当时只有4岁，在她之后4个月接受治疗的辛迪·基西克[2]当时10岁。治疗并未彻底治愈疾病，她们在接受基因治疗依旧要坚持酶替代疗法。

但她们在治疗后能够走出无菌室，和家人们一起生活，能够上学交朋友，治疗效果还是值得肯定的。在2013年，她们还被邀请参加美国免疫缺陷病基金的年会，向大家展示了自己充满活力的身影。日本也于1995年成功实现了同样的治疗。

基因治疗

基本的基因治疗的设想，是导入外源基因来合成必需的蛋白质，以此取代无法正常合成蛋白质（大多数是酶）的突变基因。因为与多个基因相关的疾病的发病机制很复杂，目前大多数基因治疗，都是以明确病因为单一基因的疾病为治疗对象的。

上文提及的腺苷脱氨酶缺乏症以及鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症都是因为某一种酶失活而发病的。因此，在理论上，只要能够合成正常的、具有活性的酶的基因得到表达，病情就能够改善。而为此将所需基因转移至细胞内的物质被称作载体。

基因治疗中的载体多为经过灭活的病毒。病毒性疾病，是病毒通过自身所携带的染色体在宿主细胞内繁殖并破坏宿主细胞的疾病。通过重组DNA技术，可以从病毒的染色体中删除与病毒的自我增殖相关的基因，并插入基因治疗所需的基因。

如此一来，所需的基因借助病毒的感染力被转移至宿主细胞内，让受体能够合成正常的酶。

那么，为什么阿善蒂的治疗成功了，基辛格却失败了呢？原因并不在于基因治疗的原理，而是因为不成熟的治疗方法和病理（疾病的性质）。腺苷脱氨酶缺乏症的治疗对象是造血细胞（淋巴细胞被分类为白细胞），将载体放入由自身骨髓分离至体外的造血细胞中，采用和骨髓移植相同的方法植入体内。

◆基因治疗＝基因转移

因为基因不工作而引发的疾病，需要从外部导入正常的基因。将所需的基因插入已经去除含毒基因的病毒中，并使患者感染，就能够合成正常的蛋白质。

只要腺苷脱氨酶的活性有些微的提高，腺苷脱氨酶缺乏症就算是恢复了大半。

虽然实际上还需要通过酶替代疗法来加以补充，但患者也不需要继续在无菌室中生活。

鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症的治疗对象则是肝细胞，在治疗时是将载体直接注入肝脏的。但感染了载体（病毒）的肝细胞却因遭受到免疫系统的攻击而受损。