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9多步骤有机合成反应（第1页）

。9多步骤有机合成反应

实验４９苯佐卡因（局部麻醉剂）

苯佐卡因是外科手术所必需的麻醉剂（止痛剂），是一类已被研究得较透彻的药物。最早的局部麻醉药是从南美洲生长的古柯植物中提取的古柯生物碱或称柯卡因，但具有容易成瘾和毒性大等缺点。在研究清楚了古柯碱的结构和药理作用后，人们已经合成出数以千计的局部麻醉剂，多数是芳香酸酯类。苯佐卡因（Benzoe）和普鲁卡因（Proe）是广泛使用的局部麻醉剂。苯佐卡因是白色晶体粉末，熔点90℃，制成散剂或软膏用于疮面溃疡的止痛等表面麻醉。普鲁卡因为白色针状结晶，熔点155~156℃，常制成盐酸盐针剂，临床主要用于浸润麻醉、传导麻醉及封闭疗法等多种麻醉，因其穿透力较差，一般不用于表面麻醉。

有活性的这类药物的共同结构特点是：分子一端是苯环，另一端是仲胺或叔胺，两个结构单元之间相隔1~4个原子连接的中间链。苯环部分通常是芳香酸酯，与麻醉剂在人体内的解毒密切相关；氨基有助于使此类化合物形成溶于水的盐酸盐以制成注射液。芳香酸酯类局部麻醉剂的通式如下：

本实验阐述了局部麻醉剂苯佐卡因（对氨基苯甲酸乙酯）的制备，通常有三条合成路线。

第一条：对硝基甲苯首先被氧化成对硝基苯甲酸，再经还原、乙酯化后制得。这条合成路线具有实验步骤少、操作方便、产率高的优点。O2[O]O2[H]H2CH3CH2OHH2SO4H2第二条：对硝基甲苯首先被氧化成对硝基苯甲酸，再经酯化后还原制得。这也是一条比较经济的合成路线，但由于硝基还原时对位上的酯基较敏感，必须采用弱酸条件下加入大量锌粉或锡粉的还原方法，且回流时间较长。

O2[O]O2CH3CH2OHH2SO4O2[H]H2

第三条：首先将对硝基甲苯还原为对甲苯胺，经酰化、氧化、水解、酯化等反应合成苯佐卡因。这条合成路线中，在甲基氧化前必须将氨基保护，避免氨基的氧化。与前两条路线相比，此方法步骤较长，但原料易得，操作方便，适合于实验室小量制备。

NO2H2CH3（HCOCH3O4②　H+，H2ONH2COOHCH3CH2OHH2SO4NH2COOC2H5

本实验以对甲基苯胺为原料合成苯佐卡因，旨在通过芳胺的乙酰化反应，学习氧化反应中保护氨基的实验原理与操作方法。（一）　对氨基苯甲酸的制备

一、实验目的

（1）　通过芳胺乙酰化保护氨基的反应，学习对氨基苯甲酸的制备原理和实验方法。

（2）　掌握回流、洗涤、减压过滤等基本操作。

二、实验原理

对氨基苯甲酸是一种与维生素B有关的化合物（又称PABA），它是维生素B10（叶酸）的组成部分。细菌把PABA作为组分之一合成叶酸，磺胺药物则具有抑制这种合成的作用。

对氨基苯甲酸的合成涉及三步反应：

第一步：将对甲苯胺用乙酸酐处理转变为相应的对甲基乙酰苯胺。其目的是保护氨基，避免氨基在第二步氧化反应中被高锰酸钾氧化。

pH2（CH3CO）2Oa　pHCOCH3+CH3COOH

第二步：对甲基乙酰苯胺中的甲基被高锰酸钾氧化为相应的羧基。氧化过程中，紫色的高锰酸盐被还原为棕色的二氧化锰沉淀。因溶液中有氢氧根离子生成，故要加入少量MgSO4作缓冲剂，使溶液碱性变得不致太强而使酰氨基发生水解。反应产物是羧酸盐，经酸化后可使生成的羧酸从溶液中析出。

pHnO4　pHnO2+H2O+KOH

pHC6H4COOK+H+　pHC6H4COOH

第三步：酰胺水解，除去起保护作用的乙酰基，此反应在稀酸溶液中很容易进行。

pHC6H4COOH+H2OH+　pNH2C6H4COOH+CH3CO2H

三、仪器与试剂

1。　仪器

普通玻璃仪器、水浴锅、电热套、循环水真空泵、pH试纸。

2。　试剂

对甲苯胺、浓盐酸、活性炭、乙酸酐、三水合醋酸钠（a·3H2O）、七水合结晶硫酸镁（MgSO4·7H2O）、高锰酸钾、95%乙醇、20%硫酸、18%盐酸、10%氨水、冰醋酸。

四、实验步骤

1．　对甲基乙酰苯胺的制备

在500mL烧杯中，加入7。5g（0。07mol）对甲苯胺，175mL水和7。5mL浓盐酸[1]，必要时在水浴上温热搅拌促使溶解。若溶液颜色较深，可加适量的活性炭脱色过滤。同时配制12g三水合醋酸钠[2]溶于20mL水的溶液，必要时温热至所有的固体溶解。

将脱色后的盐酸对甲苯胺溶液加热至50℃，加入8mL（8。7g，0。085mol）乙酸酐，并立即加入预先配制好的醋酸钠溶液，充分搅拌后，将混合物置于冰浴中冷却，此时应析出对甲基乙酰苯胺的白色固体。抽滤，用少量冷水洗涤，干燥后称量。纯对甲基乙酰苯胺的熔点为154℃。

2．　对乙酰氨基苯甲酸的制备

在500mL烧杯中，加入上述制得的对甲基乙酰苯胺（约7。5g）、20g（0。08mol）七水合结晶硫酸镁[3]和350mL水，将混合物在水浴上加热到约85℃；同时制备20。5g（0。13mol）高锰酸钾溶于70mL沸水的溶液。

在充分搅拌下，将热的KMnO4溶液在30min内分批加入对甲基乙酰苯胺混合物中，以免氧化剂局部浓度过高破坏产物。加完后，在85℃下继续搅拌15min。混合物呈深棕色，趁热用两层滤纸抽滤除去MnO2沉淀，并用少量热水洗涤MnO2[4]沉淀。若滤液呈紫色，可加入2~3mL乙醇，煮沸直至紫色消失[5]，将滤液再用折叠滤纸过滤一次。